新版藥典藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

指導(dǎo)原則分兩部分，第一部分為原料藥物，第二部分為藥物制劑。

一、原料藥物

原料藥物要進(jìn)行以下試驗(yàn)。

（一）影響因素試驗(yàn)

此項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。英目的是探討藥物的固有穩(wěn)左性、了解影 響其穩(wěn)泄性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降 解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。將供試品置適宜的開(kāi)口容器中（如稱(chēng)量瓶或培養(yǎng)皿），分散放置, 厚度不超過(guò)3mm （疏松原料藥可略厚）。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應(yīng)考慮其潛 在的危害性，必要時(shí)應(yīng)對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。

（1） 髙溫試驗(yàn)供試品開(kāi)口置適宜的恒溫設(shè)備中，設(shè)置溫度一般髙于加速試驗(yàn)溫度10°C以 上，考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)泄性及影響因素試驗(yàn)條件下穩(wěn)左性的變化趨勢(shì)設(shè)置’通 常可設(shè)左為0天.5天.10天、30天等取樣，按穩(wěn)泄性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若供試品質(zhì)量 有明顯變化，則適當(dāng)降低溫度試驗(yàn)。

（2） 髙濕試驗(yàn)供試品開(kāi)口宜恒濕密閉容器中，在25°C分別于相對(duì)濕度90%±5%條件下放宜 20天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)左性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱(chēng)量試驗(yàn)前后供 試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%±5%條件 下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕 條件可在密閉容器，如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求，可以選擇NaCl 飽和溶液（相對(duì)濕度75%±1%, 15?5?60°C）, KNO3飽和溶液（相對(duì)濕度92?5%?25°C）。

（3） 強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開(kāi)口放在光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，可選擇輸岀相似于 D67ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，或同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下，在照度為45001x₊5001x的 條件下.且光源總照度應(yīng)不低于1.2xl06lux-hr.近紫外燈能量不低于200W-hr/m2,于適宜時(shí)間 取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。

關(guān)于光照裝置，建議釆用左型設(shè)備〃可調(diào)光照箱〃，也可用光櫥，在箱中安裝相應(yīng)光源使達(dá) 到規(guī)左照度。箱中供試品臺(tái)髙度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配 有照度計(jì).可隨時(shí)監(jiān)測(cè)箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒同時(shí)防止塵 埃進(jìn)入光照箱內(nèi)。

此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)試驗(yàn)，原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，或在較寬pH 值范用探討pH值與氧及其他條件應(yīng)考察對(duì)藥物穩(wěn)立性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。 創(chuàng)新藥物應(yīng)對(duì)分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。冷凍保存的原料藥物.應(yīng)驗(yàn)證英在多次反復(fù)凍 融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。在加速或長(zhǎng)期放置條件下已證明某些降解產(chǎn)物并不形成，則可 不必再做降解產(chǎn)物檢查。

（二） 加速試驗(yàn)

此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn) 立性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品在溫度40°C±2'C、相對(duì)濕度75%±5% 的條件下放宜6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2°C、相對(duì)濕度±5%,并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn) 行監(jiān)測(cè)。在至少包括初始和末次等的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6月）取樣，按穩(wěn)宦性重點(diǎn)考察項(xiàng) 目檢測(cè)。如在25°C±2°C、相對(duì)濕度60%±5%條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn)6個(gè)月中任何時(shí) 間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為30°C±TC、相對(duì)濕度65%±5%, 建議的考察時(shí)間為12個(gè)月.應(yīng)包括所有的穩(wěn)左性重點(diǎn)考察項(xiàng)目，檢測(cè)至少包括初始和末次等的 4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9. 12月）。

對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（5°C±3C）保存，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在 溫度25°C±2°C、相對(duì)濕度60%±5%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。

對(duì)擬冷凍貯藏的藥物，應(yīng)對(duì)一批樣品在5°C±3°C或25°C±2C條件下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試 驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件（如運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對(duì)藥物的影響。

（三） 長(zhǎng)期試驗(yàn)

長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制左藥物的有效期提供依據(jù)。 供試品在溫度25°C±2^dC,相對(duì)濕度60%±5%的條件下放置12個(gè)月，或在溫度30"C±2°C、相對(duì) 濕度65%±5%的條件下放宜12個(gè)月，這是從我國(guó)南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種 條件選擇哪一種由研究者確定。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月.9個(gè)月、 22個(gè)月取樣按穩(wěn)左性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察的.根據(jù)產(chǎn)品特性， 分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月等，取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0個(gè)月比較，以確定藥物的有 效期。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)拯的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)訃分析，得岀合理的有效期。如3 批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，若差別較大則取其最短的為有效期•如果 數(shù)據(jù)表明，測(cè)定結(jié)果變化很小，說(shuō)明藥物是很穩(wěn)立的，則不作統(tǒng)計(jì)分析。

對(duì)溫度特別敏感的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度5°C±3°C的條件下放置22個(gè)月.按上述時(shí)間要 求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)左繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期•

對(duì)擬冷凍貯藏的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度?2OC±5C的條件下至少放登12個(gè)月進(jìn)行考察。

長(zhǎng)期試驗(yàn)釆用的溫度為25'C±2°C、相對(duì)濕度為60%±10%[1],或溫度30°C±2°C、相對(duì)濕度 65%±5%,是根據(jù)國(guó)際氣候帶制左的匚國(guó)際氣候帶見(jiàn)下表。

表國(guó)際氣候帶

②MKT為平均動(dòng)力學(xué)溫度.

溫帶主要有英國(guó)、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國(guó)、日本、西歐（葡萄牙一希臘）； 干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹：濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。中國(guó) 總體來(lái)說(shuō)屬亞熱帶，部分地區(qū)屬濕熱帶，故長(zhǎng)期試驗(yàn)采用溫度為25°C±2°C、相對(duì)濕度為60%±5%, 或溫度30°C±2°C、相對(duì)濕度65%±5%,與美、日、歐國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)（ICH）采用條件基本是一 致的。

原料藥物進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)釆用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與 大桶一致。

二.藥物制劑

藥物制劑穩(wěn)泄性研究，首先應(yīng)査閱原料藥物穩(wěn)泄性有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光線 對(duì)原料藥物穩(wěn)立性的影響，并在處方篩選與工藝設(shè)汁過(guò)程中，根據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，參考原料 藥物的試驗(yàn)方法，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。

（一） 影響因素試驗(yàn)

藥物制劑進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用 ［批進(jìn)行，將供試品如片劑.膠囊劑.注射劑（注射用無(wú)菌粉末如為西林瓶裝，不能打開(kāi)瓶蓋, 以保持嚴(yán)封的完整性），除去外包裝，并根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品特性考慮是否除去內(nèi)包裝，置適宜 的開(kāi)口容器中，進(jìn)行髙溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)與強(qiáng)光照射試驗(yàn)，試驗(yàn)條件、方法、取樣時(shí)間與原料 藥相同.重點(diǎn)考察項(xiàng)目見(jiàn)附表。

對(duì)于需冷凍保存的中間產(chǎn)物或藥物制劑.應(yīng)驗(yàn)證英在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化 情況。

（二） 加速試驗(yàn)

此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過(guò)加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物 制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)訃、工藝改進(jìn).質(zhì)咼研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。 供試品在溫度40°C±TC、相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2°C、 相對(duì)濕度±5%,并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在至少包括初始和末次等的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、 3、6月）取樣，按穩(wěn)立性考察項(xiàng)目檢測(cè)。如在25°C±2°C、相對(duì)濕度60%±5%,條件下進(jìn)行長(zhǎng)期 試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn)6個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯箸變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間 條件為30°C±2°C、相對(duì)濕度65%±5%,建議的考察時(shí)間為22個(gè)月，應(yīng)包括所有的穩(wěn)左性重點(diǎn)考 察項(xiàng)目.檢測(cè)至少包括初始和末次等的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0. 6、9、12月九溶液劑、混懸劑、乳 劑、注射液等含有水性介質(zhì)的制劑可不要求相對(duì)濕度。試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥物相同。

對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（5°C±3°C）內(nèi)保存使用.此類(lèi)藥物制劑的加 速試驗(yàn)，可在溫度25°C±2°C、相對(duì)濕度60%±5%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。

對(duì)擬冷凍貯藏的制劑，應(yīng)對(duì)一批樣品在5°C±3C或25°C±2°C條件下放宜適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試 驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件（如運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對(duì)制劑的影響。

乳劑.混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑.眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰 顆粒宜直接采用溫度30C±2°C、相對(duì)濕度65%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其他要求與上述相同。

對(duì)于包裝在半透性容器中的藥物制劑，例如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安甑、眼用 制劑容器等，則應(yīng)在溫度40°C±2^aC＞相對(duì)濕度25%±5%的條件（可用CH3COOK-1.5H20飽和溶 液）進(jìn)行試驗(yàn)。

（三）長(zhǎng)期試驗(yàn)

長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，英目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。 供試品在溫度25°C±2°C、相對(duì)濕度60%±5%的條件下放置12個(gè)月，或在溫度30°C±2°C、相對(duì) 濕度65%±5%的條件下放宜12個(gè)月。至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確左。每3個(gè)月取 樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢 測(cè)。22個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察的，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)*將結(jié)果 與。個(gè)月比較以確立藥品的有效期。由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分 析，得出合理的有效期。如3批統(tǒng)訃分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限。若差別較 大,則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)左的藥品，不作統(tǒng)訃分析。

對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度5°C±3°C的條件下放程22個(gè)月，按上述時(shí)間要 求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)左繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期匚

對(duì)擬冷凍貯藏的制劑，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度?2OC±5°C的條件下至少放置12個(gè)月，貨架期應(yīng) 根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)拯而定。

對(duì)于包裝在半透性容器中的藥物制劑，則應(yīng)在溫度25°C上2°C、相對(duì)濕度40%±5%,或30°C ±2°C.相對(duì)濕度35%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確總。

對(duì)于所有制劑，應(yīng)充分考慮運(yùn)輸路線.交通工具.距離、時(shí)間.條件（溫度、濕度.振動(dòng) 情況等）、產(chǎn)品包裝（外包裝、內(nèi)包裝等人產(chǎn)品放置和溫度監(jiān)控情況（監(jiān)控器的數(shù)量、位宜等） 等對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

此外，有些藥物制劑還應(yīng)考察臨用時(shí)配制和使用過(guò)程中的穩(wěn)怎性。例如，應(yīng)對(duì)配制或稀釋 后使用、在特殊環(huán)境（如髙原低壓、海洋髙鹽霧等環(huán)境）使用的制劑開(kāi)展相應(yīng)的穩(wěn)立性研究， 同時(shí)還應(yīng)對(duì)藥物的配伍穩(wěn)左性進(jìn)行研究，為說(shuō)明書(shū)/標(biāo)簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的 使用期限提供依據(jù)。

穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目

原料藥物及主要?jiǎng)┬偷闹攸c(diǎn)考察項(xiàng)目見(jiàn)附表，表中未列入的考察項(xiàng)目及劑型，可根據(jù)劑型 及品種的特點(diǎn)制訂。對(duì)于緩控釋制劑.腸溶制劑等應(yīng)考察釋放度等，微粒制劑應(yīng)考察粒徑.或 包封率、或泄漏率等。

附表 原料藥輸及制科乜定性■點(diǎn)考褰項(xiàng)目參考裘

住，令關(guān)榔旳及爪他燮化所生欣的產(chǎn)枸）應(yīng)悅期其生成產(chǎn)鉤的救I!及廉的變化.刎祁可中何希為廉料中 的中何休?何桿為??AW?12定性試觸•（心號(hào)隸降解產(chǎn)輸